何文萃傅紅興?

摘 要：糖尿病是對我國人口健康危害最為嚴重的疾病之一。糖尿病腎臟病變是糖尿病最嚴重的并發(fā)癥之一，是糖尿病主要的微血管并發(fā)癥，主要指糖尿病性腎小球硬化癥，一種以血管損害為主的腎小球病變。如何防止或者逆轉(zhuǎn)糖尿病微血管病變及其并發(fā)癥是當(dāng)今糖尿病研究的主要方向之一。糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展涉及復(fù)雜的病理生理機制，使用藥物干預(yù)通常只能針對糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的某一環(huán)節(jié)，而胰島移植治療能夠通過多種作用機制來調(diào)節(jié)高度復(fù)雜的病理生理紊亂，從而達到治療疾病的目的。本文通過查閱大量文獻，就糖尿病的腎臟病變及胰島移植后對糖尿病腎功能影響的研究進展進行簡要綜述。

關(guān)鍵詞：糖尿??；腎臟病變；胰島移植；微血管病變

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引言：

糖尿病腎病為糖尿病主要的微血管并發(fā)癥，主要指糖尿病性腎小球硬化癥，一種以血管損害為主的腎小球病變。糖尿病腎病（DN）又稱糖尿病性腎小球硬化癥，是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥，其發(fā)病率很高，約占糖尿病患者的30%；同時，危害也很大，是糖尿病致殘致死的主要原因之一[1]。在每年進行腎移植的腎衰竭患者中約40%以上是由糖尿病腎病引起[2]。糖尿病腎病是以腎小球血管受損、硬化為主的病變，蛋白尿是其進展的標(biāo)志。糖尿病腎病早期即微量蛋白尿期，尿中排出微量白蛋白（尿蛋白排出率UAER?達20～200μg/min或30～300mg/24h），經(jīng)過有效的治療，腎臟病理改變可以逆轉(zhuǎn)。一旦發(fā)展到臨床蛋白尿期（尿蛋白排出率UAER＞200μg/min?或＞500mg/24h），患者即持續(xù)出現(xiàn)蛋白尿，腎小球濾過率呈進行性下降，病理損害將不可逆轉(zhuǎn)，最終發(fā)展到腎功能衰竭。目前臨床治療糖尿病腎病的主要方法有：①嚴格控制血糖。高血糖是糖尿病腎病的危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，使用磺脲類藥物或胰島素嚴格控制血糖，可以顯著降低糖尿病腎病的發(fā)生風(fēng)險。②嚴格控制血壓。高血壓可以加速糖尿病腎病患者腎功能的損害，使用抗高血壓藥物可以阻止高血壓的這種作用。然而以上方法都無法根治糖尿病腎病這一疾病。因此，在治療糖尿病腎病方面迫切需要尋找新的有效的方法。胰島移植是治療糖尿病的有效方法。近年來的文獻報道表明，胰島移植不僅能夠糾正糖代謝紊亂，而且還能有效地防止或逆轉(zhuǎn)糖尿病引起的微血管病變及其并發(fā)癥[3]。本文通過查閱大量文獻，就糖尿病的腎臟病變及胰島移植后對糖尿病腎功能改變的研究進展進行簡要綜述。

1??糖尿病發(fā)腎臟病變的時期

1.1腎小球高濾過期

表現(xiàn)為腎小球濾過率增高和腎體積增大。這種糖尿病腎臟受累的初期改變與高血糖水平一致，是可逆的，經(jīng)過胰島素治療可以恢復(fù)，但不一定能完全恢復(fù)正常。這一期沒有病理組織學(xué)的損害。

1.2靜息期

即正常白蛋白尿期。這期尿白蛋白排出率(UAE)正常，運動后UAE增高但休息后可恢復(fù)。這一期腎小球已出現(xiàn)結(jié)構(gòu)改變，GBM增厚和系膜基質(zhì)增加，GFR多高于正常并與血糖水平一致，GFR>150ml/min或UAE>30μg/min的病人以后更易發(fā)展為臨床糖尿病腎病。Ⅰ、Ⅱ期病人的血壓多正常。

1.3微量蛋白尿期

主要表現(xiàn)為UAE持續(xù)高于20～200μg/min(相當(dāng)于30～300mg/24h)，初期UAE20～70μg/min時GFR開始下降并接近正常(130ml/min)。高濾過和長期代謝控制不良可能是病人持續(xù)微量白蛋白尿的原因。這一期病人血壓輕度升高。

1.4臨床期

這期的特點一是大量白蛋白尿，UAE>200μg/min或持續(xù)性尿蛋白>0.5g，為非選擇性蛋白尿。二是有血壓增高。約3/4病人出現(xiàn)高血壓。如果沒有很好地控制住高血壓，那么腎小球濾過率會快速地不斷惡化，進行腎活檢檢查會提示出現(xiàn)腎小球硬化。

1.5腎功能衰竭期

由于腎小球基膜廣泛增厚，腎小球毛細血管腔進行性狹窄和更多的腎小球荒廢，腎臟濾過功能進行性下降。此期尿蛋白仍持續(xù)存在，使低蛋白血癥不斷加重，并伴有嚴重的高血壓和水腫。病人普遍有氮質(zhì)血癥引起的胃腸道反應(yīng)如食欲減退、惡心嘔吐和貧血，并可繼發(fā)嚴重的高血鉀、代謝性酸中毒和低鈣搐搦，還可繼發(fā)尿毒癥性神經(jīng)病變和心肌病變。這些嚴重的合并癥常是糖尿病腎病尿毒癥病人致死的原因。

2??國內(nèi)外糖尿病發(fā)腎臟病變的治療方式

糖尿病患者通常都會伴有不同程度的腎臟功能損傷，臨床特征為蛋白尿、漸進性腎功能損害、高血壓和水腫等。通常我們將糖尿病腎病分為早期、中期和晚期來分析其癥狀表現(xiàn)。目前，對于防治糖尿病腎病尚無有效的方法，但對于糖尿病腎病的治療通常采用中西醫(yī)結(jié)合能夠有效地抑制蛋白尿，改善腎功能，對病情的進展起到一定的延緩作用[4]。

2.1糖尿病腎病的早期防治方法

糖尿病腎病的早期必須檢查的初篩項目是尿液常規(guī)檢查，如果尿蛋白檢查為陰性，則需要進一步檢查尿微量白蛋白。目前，尿白蛋白排出率（the urine albumin excretion rate, UAER）是診斷早期DN?的重要指標(biāo)之一，如果UAER?在20~200 mg/min，即出現(xiàn)微量白蛋白尿，臨床診斷即為早期糖尿病腎病。

后續(xù)研究表明血清中β2-MG?水平也是反映腎功能損害的重要指標(biāo)之一，其在腎臟疾病早期陽性率甚至比Cys C?還要高，并且伴著病情加重會逐漸升高。所以β2-MG?升高對糖尿病腎病的早期診斷具有較高價值[4]。綜上，糖尿病腎病的關(guān)鍵在于早期、綜合防治。普通人群應(yīng)加強對自身健康的關(guān)注，定期體檢，發(fā)現(xiàn)問題后及時就醫(yī)并嚴格遵循醫(yī)囑，便能防患于未然。

2.2飲食治療

飲食治療:?飲食控制是防治糖尿病的基本措施[5]。飲食宜低脂、低鹽，少食精粉、精米，少尿時應(yīng)控制鉀的攝入，禁食動物內(nèi)臟。宜多食糙米面、果膠等含粗纖維多的食物，以增加胃腸蠕動，延緩消化吸收，利于控制高血糖。

2.3控制血糖

血糖控制不佳為糖尿病患者發(fā)生腎臟損害的一個重要危險因素。1993?年由美國與加拿大29?個醫(yī)學(xué)中心對1441例1型糖尿病患者進行的DCCT?研究, ，首次通過嚴謹?shù)呐R床試驗，證實了胰島素強化治療可使血糖長期維持于接近正常水平，并能有效延緩糖尿病腎病的發(fā)生，減慢其進展速度[6]。根據(jù)胰島功能狀態(tài)、是否肥胖及血糖增高特點來選用降糖藥，無論采取何種治療方案，血糖控制一定要注意個體化，避免低血糖的發(fā)生。

2.4控制血壓

高血壓是加速DN?發(fā)展的一個非常重要的因素，證據(jù)提示DN?患者血壓增高使得腎功能惡化加快，系統(tǒng)高血壓傳遞至腎小球毛細血管床增高球內(nèi)壓，這可能是腎小球硬化的初始因素。常用藥物有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、鈣離子拮抗劑、利尿劑等。受體拮抗劑（ARB）控制DN患者的高血壓、有效減少蛋白尿、延緩腎功能損傷的作用已得到廣泛的認可，并成為首選藥物。

2.5血脂的控制和抗凝藥物的治療

動物實驗發(fā)現(xiàn)高脂血癥可加重腎損害，糾正脂代謝異常尤其在控制高膽固醇血癥方面，可降低尿蛋白、延緩腎小球硬化的發(fā)生和發(fā)展。已有研究發(fā)現(xiàn)HMG- CoA?還原酶抑制劑（如辛伐他汀、普伐他汀及氟伐他?。?span lang="EN-US" xml:lang="EN-US">DN的發(fā)展可起到積極防治作用[7]。DN患者的血小板具有高粘附高聚集性，使血漿粘滯性增加后導(dǎo)致的高凝狀態(tài)減慢血流速度，而慢性缺氧及血細胞在循環(huán)中凝聚也加重了微血管病變。

2.6逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗

胰島素抵抗（IR）不僅為2型糖尿病發(fā)生的基礎(chǔ)，也是糖尿病血管并發(fā)癥形成的一個重要因素。與IR?相伴的高胰島素血癥導(dǎo)致的高脂血癥、高血壓、高尿酸血癥和高凝狀態(tài)引發(fā)或加重腎臟損害。此外，在IR的情況下，糖尿病患者的血清胰淀素（Amylin）水平會異常升高，Amylin可沉積在腎臟組織，通過誘導(dǎo)系膜細胞凋亡及增加血管內(nèi)皮細胞通透性導(dǎo)致組織損傷。目前較為推崇使用的胰島素增敏劑（羅格列酮），一方面可增強靶組織對胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗的發(fā)揮作用；另一方面可顯著抑制系膜擴張誘導(dǎo)的NF- kappaB活化，以降低MCP- 1的表達水平與趨化活性，減輕巨噬細胞侵潤和炎癥反應(yīng)，發(fā)揮延緩糖尿病腎病發(fā)展的作用。

2.7終末期腎功能衰竭療法

對DN腎衰竭的治療目前傾向于早期透析，主要有腹膜透析和血液透析。如有較嚴重的水鈉潴留、高血壓或左心功能不全，經(jīng)保守治療療效不佳或出現(xiàn)惡心、嘔吐及乏力，或出現(xiàn)精神癥狀如睡眠-?覺醒節(jié)律障礙或昏迷，或有高分解代謝，GFR降至15mL/min?時均為開始透析的指征。有條件者應(yīng)考慮腎移植。

3胰島移植技術(shù)

胰島細胞移植的方式早已被提出了。但自2000年加拿大Alberta大學(xué)Sharpro博士領(lǐng)導(dǎo)的研究組已經(jīng)證實胰島細胞移植可產(chǎn)生類似于長期治愈糖尿病的效果后[8]，胰島細胞移植正式進入了一個新紀(jì)元。胰島細胞移植具有移植體積小、移植部位選擇多、手術(shù)風(fēng)險小、可重復(fù)移植和潛在的異種移植、誘導(dǎo)免疫耐受等優(yōu)勢，成為了近幾年研究和臨床應(yīng)用的熱點[9]。胰島移植起效的快慢及效果很大程度上取決于移植前后胰島細胞的活性及胰島細胞團內(nèi)外血管重建的速度。胰島細胞的活性又與供胰缺血時間、胰腺消化程度、胰島細胞純化和培養(yǎng)時間，及胰島細胞移植方法等有關(guān)。并且不同的移植部位，移植后效果有差異，與移植是否成功密切相關(guān)[10]。

胰島移植是治療糖尿病的有效方法。近年來的文獻報道表明，胰島移植不僅能夠糾正糖代謝紊亂，而且還能有效地防止或逆轉(zhuǎn)糖尿病引起的微血管病變及其并發(fā)癥。另外，糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展涉及復(fù)雜的病理生理機制，使用藥物干預(yù)通常只能針對糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的某一環(huán)節(jié)，而胰島移植治療能夠通過多種作用機制來調(diào)節(jié)高度復(fù)雜的病理生理紊亂，從而達到治療疾病的目的。因此胰島移植可能成治療糖尿病腎病的有效方法之一。

4??胰島移植對糖尿病腎功能的影響

加拿大Alberta大學(xué)于2000年采用了Edmonton胰島移植方案，能夠使胰島移植短期療效明顯提高[11]。這種治療加強了對血糖的控制，并相應(yīng)提高患者的生活質(zhì)量。糖尿病患者可通過胰島移植恢復(fù)其胰島細胞功能[12]。

4.1胰島移植對糖尿病腎病的影響

成功的胰島移植能夠明顯降低糖尿病患者的尿蛋白及尿微量白蛋白，胰島移植可以阻攔甚至可逆轉(zhuǎn)糖尿病患者的腎臟病變。1988年，Voros等人分析了10例胰島移植和27例藥物治療的糖尿病患者的尿白蛋白水平。結(jié)果顯示，從移植后第6年開始，胰島移植患者的尿白蛋白水平明顯低于藥物治療患者[13]。2003年Fiorina等人報道，24例胰島移植患者的尿微量白蛋白在移植后進行性降低，而12例胰島移植失敗患者的尿微量白蛋白在移植后進行性升高，兩組間有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異[14]。

4.2胰島移植對移植腎的保護作用

在統(tǒng)計的糖尿病腎病患者中發(fā)現(xiàn)，胰島腎臟聯(lián)合移植可以明顯提高移植腎的長期存活率，同時改善腎臟的血管功能[15]。2003年Fiorina等統(tǒng)計了36例在腎移植后進行胰島移植的糖尿病患者的移植腎的存活率。在24例胰島移植成功者中，移植腎的存活率在移植后1年、4年、7年分別為100%、83%、83%。而12例胰島移植失敗者，移植腎的存活率分別為83%、72%和51%[16]。該小組于2005年分析了24例胰島腎臟聯(lián)合移植與44例單純腎移植的糖尿病患者經(jīng)移植手術(shù)后的腎功能指標(biāo)，結(jié)果顯示，胰島腎臟聯(lián)合移植的腎功能明顯優(yōu)于單純腎移植組，兩組間存在顯著的統(tǒng)計學(xué)差異[17]。

5??胰島移植的進展

近年來研究發(fā)現(xiàn)，胰島移植起效的快慢及效果很大程度上取決于移植前后胰島細胞的活力及胰島細胞團內(nèi)外血管重建的速度。胰島細胞的活力又與供胰缺血時間、胰腺消化程度、胰島純化和培養(yǎng)，及移植方法等有關(guān)。并且不同的移植部位，移植后效果有差異，與移植是否成功密切相關(guān)[18]。胰島移植部位選擇原則有安全簡便，便于操作，創(chuàng)傷小、移植物可長期存活、便于活檢[19]。由此可見，對胰腺消化、胰島純化和培養(yǎng)過程中的胰島細胞進行保護和損傷細胞的修復(fù)、促進離斷的血管快速修復(fù)和快速與宿主血管建立聯(lián)通[20-21]，可提高胰島移植的效果，降低胰島細胞的死亡，并可減少胰島的用量，為更好的開展異種移植、單供體-受體移植、誘導(dǎo)免疫耐受及其它細胞移植奠定基礎(chǔ)，有重大的意義。目前,?已有胰島細胞移植單個供體成功的報道?[22]。胰島腎被膜下[23]移植具有移植體積小、移植部位選擇多、手術(shù)風(fēng)險小、可重復(fù)移植等優(yōu)勢，成為了近幾年研究和臨床應(yīng)用的熱點。

另外，為了解決胰島細胞供體短缺阻礙了胰島細胞移植治療糖尿病的進程，多能干細胞作為替代來源成為產(chǎn)生胰島素的細胞的實驗也在研究中[24]。其中腎被膜移植部位被廣泛應(yīng)用，其手術(shù)簡單，易于移植研究（通過腎切除術(shù)）。

6展望

胰島移植不僅可以糾正糖尿病患者的代謝異常，重建葡萄糖內(nèi)穩(wěn)定，解除患者皮下注射胰島素和定量飲食之苦，而且能防止糖尿病微血管病變的發(fā)生發(fā)展，這是其他任何藥物和方法都不能比擬的。胰島移植具有巨大的治療潛力，但也存在諸多例如供體來源不足、無法擺脫終生服用免疫抑制劑所帶來的副作用、移植效果不理想等問題[25]。

隨著胰島移植技術(shù)的不斷開發(fā)，人類醫(yī)學(xué)的不斷進步，糖尿病對腎功能的影響將逐漸被控制。也許在不久的將來我們就能探索到更為周全的胰島移植技術(shù)，這也為人類完全治愈糖尿病增添了更多的把握。

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